Naujasis Mercedes-Benz W221 pakeitė senajį ir lyginant su savo pirmtaku tapo visais matmenimis didesnis, su ilgesne ratų baze ir erdvesniu vidumi. Automobilis tapo šiek tiek dinamiškesnių ir išraiškingesnių formų su itin į akis krentančiomis didelėmis ratų arkomis, dideliais lenktais priekiniais žibintais, galinė dalis panaši į E65 BMW 7 serijos. Interjere – visai naujas prietaisų skydelis, kuris reikia pastebėti vėlgi labai panašus į BMW 7 serijos su po ranka esančiu borto kompiuterio valdymo džoistiku. Centre – didžiulis navigacinis ekranas, žemiau – elegantiškos oro valdymo angos, kvadratinis analoginis laikrodis, dar žemiau - svirtelės panašios į naudojamas lėktuvuose. Greičio, apsukų rodmenys nors atrodo kaip analoginiai, ištikrųjų yra elektroniškai atvaizduojami, kurių vietoje gali būti rodomas naktinio matymo vaizdas. Vidus dvelkia prabangiu art deco stiliumi. Bendrai – automobilis vėl tapo solidus, spinduliuojantis prabanga ir didybe. Automobilis kaip ir pridera turi begalę įvairios komforto, saugumo įrangos. Buvo gaminama ir itin galinga S65 AMG versija - šis monstras varomas Bi-Turbo 6.0 L variklio su 612 AG (456 kW) galia ir neįtikėtinu sukimo momentu lygiu 1000 Nm! Tai yra galingiausias S-klasės modelis, taip pat tai pats galingiausias pasaulyje penkių vietų sedanas.